常见病合理用药讲座—— 重症肌无力临床合理用药

日期:2020-08-04 来源: 中国医院用药评价与分析

编者按合理用药是指根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂,制定或调整给药方案,以期有效、安全、经济地防治和治愈疾病的措施。《中国医院用药评价与分析》杂志邀请我国著名医药专家孙忠实、王汝龙、贡联兵、章友康、张石革等,开展常见病合理用药系列讲座。这些讲座,以临床用药指南和作者多年用药经验为依据,针对用药中容易忽视的问题、混淆的概念、发生的错误,结合国内外药物研究与临床应用进展,深入浅出地予以介绍。




重症肌无力临床合理用药







用药原则


1、对症治疗。

胆碱酯酶抑制剂是重症肌无力初始治疗之首选,可根据症状调整至所需剂量。能停药是患者治疗达标的指征,并可指导其他药物逐渐减量。如用足量治疗不能达标可能须加用糖皮质激素或免疫抑制剂。



2、各型重症肌无力均可选用肾上腺皮质激素。

通过抑制体液免疫和细胞免疫,对各种类型的重症肌无力均适用。一旦治疗达标,激素应逐渐减量,大多数患者长期维持小剂量泼尼松5mg口服有助于维持达标状态。



3、免疫抑制治疗:适用于激素疗效欠佳或不能耐受者。对有严重糖尿病、严重溃疡病或严重骨质疏松等难以承受激素不良反应的患者,可考虑应用。激素减量过程中病情反复波动,表现出激素依赖时,可在应用激素时同时应用免疫抑制剂。免疫抑制剂治疗达标应维持6个月~2年,缓慢减至最小有效剂量,剂量调整最快每3~6个月一次。



4、大剂量静脉注射免疫球蛋白:用于危象期、胸腺切除术前准备或难治性重症肌无力辅助治疗。



用药方案

1、胆碱酯酶抑制剂:

1.1溴吡斯的明片,口服:一般成人60~120mg,每日3~4小时口服一次。出现不良反应腹痛、流涎、腹泻等毒蕈碱样反应,可用阿托品或山莨菪碱(654-2)对抗,最大剂量不超过360~480mg/d。

1.2  甲硫酸新斯的明注射液 ,皮下或肌内注射一次0.25~1mg,一日1~3次。极量,皮下或肌内注射一次1mg,一日5mg。



2、肾上腺糖皮质激素:

2.1冲击疗法;适用于急性加重期或危象期,偶尔可用于病程极长,病情稳定的患者。甲泼尼龙每日lg,静脉滴注,连用3天后可改为500mg静脉滴注2 天(或地塞米松10- 15mg/d 静脉滴注1 周),以后改为1mg/(kg.d)泼尼松口服即可,此后减量方法同口服递减法。

2.2口服泼尼松 递减法:0.5-lmg/(kg.d)晨起顿服开始,视病情变化调整。在症状稳定4-16周后开始减量,每2-4周减5~10mg,至20mg后每4-8周减5mg,直至隔日服用最低有效剂量。注意,在减量过程中,如有病情波动或复发,要缓慢减量。大剂量递减者如果病情较重,可以开始即用泼尼松60-80mg/qd,在症状明显改善并稳定后开始减量,减量方法同前。



3 免疫抑制剂:

3.1硫唑嘌呤,口服,每日2次,2-4mg/(kg.d)。

3.2环磷酰胺,口服,每日50mg,每日2-3次。

3.3环孢菌素,口服,每日2 次,每次50- 100mg。



4、人免疫球蛋白(低PH静脉注射用人血丙种球蛋白), 静脉滴注或以5%葡萄糖溶液稀释1~2倍作静脉滴注,开始滴注速度为1.0ml/分(约20滴/分),持续15分钟后若无不良反应,可逐渐加速速度,最快滴注速度不得超过3.0ml/分(约60滴/分),400mg/(kg .d), 连用5天为1个疗程。




用药提示



1、溴吡斯的明片

不良反应:长期口服可出现溴化物的反应,如皮疹、乏力、恶心和呕吐等,且比溴新斯的明严重。可出现轻度的抗胆碱酯酶的毒性反应,如腹痛、腹泻、唾液增多、气管内粘液分泌增加、出汗、缩瞳、血压下降和心动过缓等,一般均能自行消失。凡是对溴化物过敏者,对本品也过敏。

药物相互作用:与新斯的明相同。

禁用、慎用:术后肺不张或肺炎、心律失常尤其是房室传导阻滞、机械性肠梗阻、尿路梗阻者禁用。支气管哮喘患者慎用。孕妇给药后,由于子宫肌收缩,可引起早产,应慎用。

药物过量出现的症状及处理:过量后可出现视觉模糊、恶心、呕吐或(和)腹泻,严重时可导致低血钾、呼吸短促、困难,喘鸣或(和)胸闷、唾液和气管支气管粘液的分泌增多,甚至可引起肺不张、胃痉挛痛、不寻常的脉搏减慢等,由于毒蕈样作用,可导致上肢、颈、肩、舌等处肌肉出现麻痹状态,可出现言语不清、行动不便、步态不稳、神志不清、抽搐或阵挛等。中毒量时出现胆碱能危象,临床表现系胆碱样和毒蕈样毒性反应的混合。一般合理使用阿托品或东莨菪碱均能予以解除。

其他:食物不影响本品的生物利用度,但延迟药物到达血浆高峰的时间。重症肌无力患者用药须谨慎,过量时可造成神经肌接头的去极化型阻滞,会出现肌无力现象,即“胆碱能危象(cholinergic crisis)”



2、甲硫酸新斯的明注射液

不良反应:常见由胆碱能神经兴奋过度引起的恶心、呕吐、腹痛、腹泻、流涎等。可产生肌纤维自发性收缩,随之出现随意肌麻痹。

药物相互作用:

(1)对肌肉的作用可被氨基糖苷类抗生素、卷曲霉素、林可霉素、多粘菌素、利多卡因和奎尼丁等所拮抗,因后者均能作用于神经肌接头,使骨骼肌张力减弱。

(2)能抑制血浆胆碱酯酶的活性,使酯类局麻药在体内缓慢水解,因而容易出现中毒反应。可减弱乙醚、恩氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、环丙烷等吸入全麻时的肌松效应。

(3)阿托品作用于M-胆碱受体,能减少胆碱酯酶抑制药逾量时的不良反应,故当胆碱酯酶抑制药用于拮抗非去极化肌松药时,可与阿托品合用。

(4)避免与其它胆碱酯酶抑制药合用,因可发生过量。

(5)阻断交感神经节的降压药如曲咪芬(trimithaphan)等可减弱本品的疗效。

(6)即使是有微弱的抗毒蕈碱样胆碱作用的药物如普鲁卡因胺、奎尼丁等,也能减弱胆碱酯酶抑制药对重症肌无力的疗效。

(7)糖皮质激素单独应用可增加肌力,但和新斯的明合用肌力反而下降。

(8)对重症肌无力的治疗作用可被普罗帕酮(心律平)削弱或抵消。合用后如出现肌无力症状加重,应停用普罗帕酮。

禁用、慎用:对过敏体质者禁用。癫痫、支气管哮喘、术后肺不张或肺炎、心动过缓、心绞痛、近期心肌梗死、心律失常尤其是房室传导阻滞、机械性肠梗阻和尿路梗阻、低血压、甲状腺功能亢进、帕金森病患者慎用。孕妇给药后,由于子宫肌收缩,可引起早产。

药物过量出现的症状及处理:过量时可发生胆碱能危象,既有M受体又有N受体兴奋作用,表现为大汗、瞳孔缩小、前额痛、激动不安、心动过缓、低血压、肌肉震颤、胸部发紧、支气管收缩伴分泌增加、喘鸣等。系胆碱样和毒蕈样毒性反应的混合症状。最后肌无力加重、共济失调、大小便失禁、惊厥、昏迷,可因心跳停止、中枢性呼吸麻痹和肺水肿而死亡。毒蕈碱样不良反应可用阿托品对抗。

其他:使用胆碱酯酶抑制药,应严格遵守医嘱用药,并按时作记录。重症肌无力患者用量要恰到好处,过多能发生危象。注射给药后应作严密观察,静注新斯的明用以拮抗非去极化肌松药时,应先用或同时用阿托品,防止心动过缓。毒蕈碱样不良反应的发生率比吡斯的明高,程度也比后者严重。在使用胆碱酯酶抑制药期间,宜采用酰胺类局麻药。应用新斯的明类药物时,阿托品应作为必备的解救药。急诊患者用药前应备好人工机械通气装备。



3.  肾上腺糖皮质激素(甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松)

不良反应

(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征 因物质代谢和水盐代谢紊乱所致,如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退。

(2)诱发或加重感染 因皮质激素抑制机体防御功能所致。

(3)消化系统并发症 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜的抵抗力,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。

(4)心血管系统并发症 长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。

(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女,严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡,还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。

(6)其他 精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。

停药反应

(1)长期应用尤其是连日给药的病人,减量过快或突然停药时,由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌,可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3~5个月才恢复;肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6~9个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象,如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等,需及时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至1~2年才能恢复。

(2)反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量、停药。

禁用、慎用:曾患或现患严重精神病和癫痫,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合术,骨折,创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进症,严重高血压,糖尿病、孕妇,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮质激素的禁忌症。当适应症与禁忌症同时并存时,应全面分析,权衡利弊,慎重决定。一般说,病情危重的适应症,虽有禁忌症存在,仍不得不用,待危急情况过去后,尽早停药或减量。



4 硫唑嘌呤

不良反应:亦可发生皮疹,偶致肌肉萎缩;可致骨髓抑制,肝功能损害,畸胎

。药物相互作用:

(1)别嘌呤醇可抑制巯基嘌呤(后者是硫唑嘌呤的活性代谢物)代谢成无活性产物,结果使巯基嘌呤的毒性增加,当二者必须同时服用时,硫唑嘌呤的剂量应该大大地减低,硫唑嘌呤可降低6~巯嘌呤的灭活率,6~巯嘌呤的灭活通过下列方式:酶的S~甲基化,与酶无关的氧化,或是被黄嘌呤氧化酶转变成硫尿酸盐等。

(2)硫唑嘌呤能与巯基化合物如谷胱甘肽起反应,在组织中缓缓释出6~巯嘌呤而起到前体药物的作用。

(3)避免与血球淤滞/骨髓抑制剂(如青霉胺)合用。

(4)本品可增强去极化药物的神经肌肉阻滞作用。

(5)本品可抑制华法林的抗凝血作用。

(6)避免与疫苗合用。禁用﹑慎用:已知对本品高度过敏的患者禁用。孕妇忌用;老年人要用低剂量。药物过量出现的症状及处理:病微症状:无法解释的感染、喉部溃疡、紫癜和出血是其过量用药的主要征象,在用药的9~14天达到最大的骨髓抑制而引起。这些征象更易于发生在慢性过量用药,而不是一次性的急性过量用药。有报告称为1次摄入7.5g本品后,即使的毒性反应是恶心、呕吐和腹泻,接着是轻微的白血球减少及肝功能稍不正常,恢复顺利。无特定的解毒药,进行胃灌洗给与包括血液上的必要观察,必须立即处理任何不良反应;虽然巯基嘌呤可部分被透析,但透析效用对过量的病人而言仍未清楚。

其他:用药期间严格检查血象。



5、环磷酰胺

不良反应:

(1)骨髓抑制:白细胞减少较血小板减少为常见,最低值在用药后1~2周,多在2~3周后恢复。对肝功能有影响。

(2)胃肠道反应:包括食欲减退、恶心及呕吐,一般停药1~3天即可消失。

药物相互作用:

(1)环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少,使血清尿酸水平增高,因此,与抗痛风药如别嘌岭醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时,应调整抗痛风药物的剂量。

(2)可加强琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,使呼吸暂停延长。

(3)环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性,因而延长可卡因的作用并增加毒性。

(4)大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢,同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。

禁用、慎用:凡有骨髓抑制、感染、肝肾功能损害者禁用或慎用。对本品过敏者禁用。妊娠及哺乳期妇女禁用。

其他:本品的代谢产物对尿路有刺激性,应用时应鼓励患者多饮水,大剂量应用时应水化、利尿,同时给予尿路保护剂美司钠。

近年研究显示,提高药物剂量强度,能明显增加疗效,当大剂量用药时,除应密切观察骨髓功能外,尤其要注意非血液学毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化等。



6、环孢菌素 不良反应:常见多毛、震颤、厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应及牙龈增生伴出血、疼痛、肾毒性、乏力、四肢感觉异常、高血压等。药物相互作用:

(1)增加环孢素血浓度的药物:大环内酯类抗菌素、强力霉素、酮康唑、口服避孕药、钙离子通道阻断药、大剂量甲基强的松龙等。

(2)降低环孢素血浓度的药物:苯巴比妥、苯妥英、安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶以及静脉给药的磺胺异二甲苄啶。

禁用、慎用:

(1)下列情况禁用:①妊娠、哺乳妇女;②水痘、带状疱疹等病毒感染时;③服用聚乙二醇乙基化蓖麻油不能耐受者禁用本品的注射液注射。④对本品过敏者。⑤心肺严重病变者。⑥恶性肿瘤史或免疫缺陷者,及近三个月内接受环磷酰胺等治疗者禁用。

(2)下列情况慎用:老年病人、肝肾功能不全、高钾血症、感染、肠道吸收不良、对本品不耐受者等慎用。



7、免疫球蛋白

不良反应:一般无不良反应,几个别病人在输注时出现一过性头痛、心慌、恶心等不良反应,可能与输注速度过快或个体差异有关。上述反应大多轻微且常发生在输液开始一小时内,因此建议在输注的全过程定期观察病人的一般情况和生命特征,必要时减慢或暂停输注,一般无需特殊处理即可自行恢复。个别病人可在输注结束后发生上述反应,一般在24小时内均可自行恢复。


2000-2020 中国药房网 版权所有 | 技术支持:@像素时代