中国领先:全球首上人体Ⅱ期的2019冠病疫苗,安全性详解

日期:2020-04-17 来源:疫苗与科学

2019冠病疫苗全球争霸赛,如果说中国疫苗和美国疫苗哪个最早开始Ⅰ期人体临床试验无法分清伯仲的话,那么现在分清楚了:中国疫苗第1个进入Ⅱ期人体临床,全球首个上市完全可期。

这是江苏省疾控中心官方公众号发布的新闻:陈薇院士的腺病毒载体疫苗全球第一个进入Ⅱ期人体临床试验。江苏省疾控中心的朱凤才主任是中国疫苗临床试验第一人,陈院士的疫苗就是在朱主任团队指导下开展人体临床试验的,所以江苏省疾控中心这个信源非常可靠。

这次Ⅱ期人体临床试验是在Ⅰ期临床试验进展到近1个月时开始的,需要召集500人,剂量上从Ⅰ期的高中低三个组调整为中低两个组,放弃了不良反应略高的高剂量组,这说明Ⅰ期临床试验观察安全性的目标基本达到了。

解释一下:不要认为高剂量就一定不安全,因为腺病毒载体疫苗高中低三个剂量组实际是3/2/1的梯度,并没有数量级差距,安全性差距不可能很大。美国的mRNA疫苗试验剂量则有10倍的数量级差距,我国只是3倍差距。我国放弃高剂量组,很可能只是因为【与低、中剂量组相比,高剂量组的高热(≥38.5℃)比例更高,但大多在24小时内自行恢复】。

很多人觉得我国的2019冠病疫苗上Ⅱ期临床的速度还是太快了,这背后还是对疫苗安全性的担心,然而陶医生在4月7日的深度解码:一文读懂2019冠病疫苗5大研发路线及成功可能性一文末尾就已经预测4月中旬开展Ⅱ期临床了:

第1期人体临床试验确认安全性和观察抗体可以压缩到1个月左右(到4月中旬);

之后尽快开展数百人对照的第2期人体临床试验,进一步验证安全性和抗体水平,再需要1.5个月左右(到6月初);

完成2期人体临床试验的疫苗,已经具备了相当可靠的安全性和有效性,可以尝试量产,最快6月底前可以准备出上百万支疫苗用于医务人员、警务/边检人员的应急接种。

目前,陶医生对疫苗Ⅱ期临床的时间节点预测完全准确,接着再看6月初和6月底这两个节点吧。

疫苗的传统安全性

陶医生敢这样预测,因为我从来就不担心疫苗的安全性,但很多网友以及医生担心这一点。我思来想去,琢磨出一个关键点:他们在用化学药的安全性标准去看疫苗,实际是高估了疫苗的风险,陷入了安全性迷思。

关于化学药的安全性,历史上有很多事故,最著名的就是上世纪50年代末的反应停事件——给孕妇止吐的药物反应停,导致胎儿短肢畸形,被称为海豹儿。后来,人们建立了严格的药品上市规范,希望最大程度避免这种严重不良反应的悲剧。


这种基于化学药的评估体系,也被用于疫苗,但似乎没人想过化学药和疫苗的不同之处,用这种一刀切的方式去评估是否合理?

举一个最简单的例子:化学药需要评估进入人体后的药物代谢动力学,在化学药说明书里需要说明服药后多久在血液里达到浓度高峰,多久可以消除一半,从何种途径排除人体等。然而,疫苗领域却从来不谈这个概念,说明书里也没有这个内容,这就能看出疫苗与化学药的巨大差异,以至于有些人认为疫苗不算药品。

当然,早期在疫苗研发和制造过程中,也发生过很多事故。比如美国的卡特事件是因为脊灰灭活疫苗里的病毒灭活不彻底,4万名儿童罹患脊灰,再将病毒传给家人和邻居,最终导致200人瘫痪10人死亡。再比如现役的脊灰活疫苗,目前为止仍有几十万分之一的概率会导致瘫痪。

化学药反应停事件 Vs 脊灰疫苗事故/风险,大家能品出两者的本质性区别么?陶医生说重点了:

少数化学药是天然的,但更多化学药是人工合成。在人类漫长的进化过程中,人体很少接触或从未接触这种化学物质。对于人体来说,每一种化学药是未知物。我们无法预测每一种化学药在人体中会有怎样的代谢过程以及作用机制,必须用动物试验到人体试验等一系列繁复的流程来认知这些过程和机制。

动物和人体的生理机制并不一样,所以即便动物试验安全,但人体试验出现严重不良反应的情况完全无法排除。反应停上市前其实也在孕鼠上做过试验,并没有发现致畸效应。后来人们才明白:大鼠和人不一样,体内缺少一种把“反应停”转化成毒性产物的酶,不会引起畸胎。同样,巧克力对人类是美味但对于猫狗是毒药,是因为猫狗分解可可碱的速度很慢,容易过量中毒。

疫苗作用机制的本质,就是微生物与人类的攻防机制。这套攻防机制从地球有生命开始就已经存在了,经过数亿年的适者生存和自然选择,人体对微生物已经形成非常成熟的防御机制。

微生物进入人体后,都会遇到非特异性免疫和特异性免疫两道防御机制。不管你是细菌、还是病毒、还是螺旋体、或是新出现的病原体,就是这两道防御机制在其作用,疫苗也是如此。如果活疫苗导致人体感染,那就是防御机制没防住;如果疫苗导致了发热、过敏等反应,那就是防御机制不合理或反应过度。

所以,疫苗的安全性风险被限定在【已知的疾病表现】以及【已知的免疫反应】,化学药那种急慢性毒性反应或是致癌致畸效应,从医学原理上讲不会发生在疫苗上,实际也没有在疫苗临床试验或上市应用中被观察到。

也就是说,疫苗对于人体来说是天然物,即便是针对新病原体的疫苗,本质上也没有逃出天然物的范畴,人体对新疫苗有怎样的不良反应大致是可以预期的(定性),只是各种不良反应的发生率(定量)需要通过人体临床试验来大致确定。

以上就是陶医生对疫苗安全性的深层次理解,跳出了化学药安全性评估的框架,但没有经过同行评议,算一个可以自圆其说的假说吧。

疫苗的非传统安全性

关于疫苗安全性,还有一种非传统的担心。所谓传统担心,就是疫苗接种后有直接有哪些不良反应,不考虑疫苗与其他因素相互作用的影响。然而,有一种叫做抗体依赖疾病增强(ADE)的效应,是值得疫苗安全性研究重视的。

ADE效应是说:疫苗接种或感染后产生的抗体,本来预防感染的,但在某种情况下(抗体浓度不太低也不太高)反而会增强感染。也就是说,疫苗接种后没有直接的不良反应,但如果感染了病原体,反而会加重病情,这就是非传统的担心。

4月初,纽约长岛北岸医院重症监护室的周秋萍主任接受了白岩松的采访,周主任提到纽约有很多年轻人感染入院是病情轻微,但在12-24小时后病情迅速恶化,有些人不得不上呼吸机,还有多器官功能衰竭。有网友认为,这种年轻人病情迅速加重的机制,非常像ADE效应,但前提是此前有过隐性或轻微感染,患者体内有抗体才可能有这种效应。


ADE效应假设疫情在美国已经流行过一波,这就关系到病毒起源了。正值中美大打病毒起源口水战时,中国网友就以ADE效应怀疑美国故意隐瞒疫情或是对疫情毫无察觉,这着实引发了一波民间舆论高潮。

不过,即便纽约有些年轻人病情迅速恶化是真的,那也需要看到底年轻患者中迅速恶化的比例是多少?患者血液中是否已经存在病毒抗体?是否有其他的机制(比如免疫风暴)去解释?总之,陶医生认为可以怀疑存在ADE效应,但达不到质疑的程度。

ADE效应在之前的SARS冠状病毒的体外/动物研究中已有存在迹象,这次2019冠状病毒中同样存在ADE效应也不奇怪。但需要知道,ADE效应在真实人体上是否存在?如果存在,程度如何?是否需要在疫苗剂量设计时考虑产生高浓度抗体,避开可引发ADE效应的中浓度?

总之,ADE效应值得疫苗研发时关注,但也不要夸大其发生率和严重程度,让证据来说话吧。据我了解到的一些信息,我国在某2019冠病疫苗的动物试验过程中,没有观察到ADE效应,算是一个好消息吧。

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